Petje je začela študirati na Konservatoriju Rimskega - Korsakova v St. Peterburgu. Leta 1996 je prejela štipendijo za študij v Graškem opernem studiu, kjer je odpela vse pomembnejše vloge v Mozartovih operah. Študij je nadaljevala leta 1998 pri profesorju Josefu Loiblu na univerzi v Münchnu ter prejela še eno štipendijo za študij na Akademiji milanske Scale. Leta 2000 je zmagala na dveh znamenitih italijanskih pevskih tekmovanjih, in sicer na mednarodnem tekmovanju Riccarda Zandonaia v Roveretu in na tekmovanju verdijanskih glasov v Bussetu, rojstnem mestu Giuseppa Verdija. Tam je debitirala v vlogi Violette v Verdijevi Traviati. Upodobila je tudi Giuseppino Strepponi (Verdijevo drugo ženo) ter Violetto v televizijskem filmu Zasebno življenje Giuseppa Verdija, ki ga je posnela televizija BBC.

Med drugim je nastopila kot Marija v Mazeppi (milanska Scala), Mimi v La bohème (milanska Scala, Hannover), Marinka v Prodani nevesti (Hannover), Čo-čo-san v Madame Butterfly (Hannover), Liza v Pikovi dami (Hamburg, Washington, Madrid – s Placidom Domingom, Državna opera na Dunaju, Tel Aviv), Liu v Turandot in donna Anna v Don Giovanniju (Washington, Verona, Carnegie Hall v New Yorku), Tatjana v Jevgeniju Onjeginu in v naslovni vlogi v Jenufi (Madrid), bila je Desdemona v Otellu (Stuttgart), Violetta v Traviati (Državna opera na Dunaju, Syros v Grčiji – operna predstava leta 2011), nastopila je v naslovni vlogi v Salomi (Tokio, Peking), pa v operah Simone Boccanegra (Kraljeva opera Covent Garden), Tosca (Peking, Washington – režija Placido Domingo), Rusalka (Atene, Nica), Norma (Zagreb), Francesca da Rimini (Lyon) in poustvarila Kraljico noči v Čarobni piščali (Praga, Ljudska opera na Dunaju). Načrtuje ponovne nastope v Tokiu, Londonu, predvsem pa na Dunaju. Ob koncu leta 2014 je nastopila na koncertu Božič na Dunaju, ki ga je prenašala avstrijska državna televizija ORF.

Natalija Ušakova je sodelovala s številnimi uglednimi dirigenti: Vladimirjem Fedosejevom, Placidom Domingom, Mstislavom Rostropovičem, Valerijem Gergijevom, Riccardom Mutijem, Claudiom Abbadom, Semjonom Bičkovom, Mauriziem Areno, Arminom Jordanom, Markom Ermlerjem, Rudolfom Biblom, Jesusom Lopezom Cobusom, Eugenom Kohnom, Heinzem Frickejem, Shao-Chia Lüjem, Li Xin Caom, Antonellom Allemandijem, Claudom Schnitzlerjem, Seiji Osawo, in sicer v predstavah režiserjev Petera Konwitchnya, Johannesa Schaafa, Mariana Chudovskega, Franca Zeffirellija, Leva Dodina, Christiana Pöppelreiterja, Dmitrija Bertmana in drugih.

Umetnica se je udeležila vrste gostovanj z Marijinskim gledališčem iz St. Peterburga pod dirigentskim vodstvom maestra Valerija Gergijeva, ki so jo popeljala v Metropolitansko opero v New Yorku, Teatro Colon v Buenos Airesu, Boljšoj teater v Moskvi in v Festivalno dvorano v Baden-Badnu. Leta 2010 je za založbo Universal Music prvič posnela samostojno zgoščenko z arijami iz oper Verdija, Puccinija in Catalanija, ki je bila deležna odličnih strokovnih ocen.